永乐十年（公元1412年），郑和第四次启程远航，船队首先到达苏门答剌（今印尼苏门答腊岛）。这里是东西洋海上交通的要道，郑和远航基地之一。船队在这里设有“官厂”，作为物品转运站。明成祖一向十分重视与苏门答剌的友好关系，多次派遣使者出访，带去丰厚的礼品，苏门答剌一般每隔两年也遣使来中国朝贡，两国关系密切，往来频繁。这次航行，郑和还助苏门答剌平定了一场内乱。
五年前，苏门答剌国内局势严峻。国王被一个名叫孤儿花面王的用药箭射中而亡，其子年幼，不能为父报仇。在这危难之际，勇敢的王后当众发誓说：“谁能为报杀夫之仇，恢复疆土，我就嫁他为妻，共主国事。”语音刚落，有一本地渔翁，挺身而起，高声应道：“我能为王报仇！”
他果然率领部队，一马当先，杀败花面王，王后也不爽约，按照自己的誓言，与渔翁结为夫妻，称渔翁为老王，从此家室政事，都听渔翁裁决。
永乐七年（公元1409年），老王曾来中国进贡，受到成祖款待。永乐十年先王之子锁丹罕难阿长大成人，他不甘心王位落入他人之手，便发动政变，杀害老王，夺得了王位。渔翁亲子苏干剌带领家人逃到邻山一寨，经常率众骚扰，发誓为父亲报仇，篡夺王位。郑和使团来到苏门答剌后，苏干剌曾对人说：“大明船队这次到来，必定封赏锁丹罕难阿，对我构成威胁。到时候，我一定得给郑和点颜色看看。”
郑和果然奉明成祖之命，对现国王锁丹罕难阿宣诏、赏赐，并应所请帮助解决苏干剌问题。苏干剌则借口郑和“赐不给己”，领兵数万攻打郑和官兵，郑和不得已进行还击，并直捣其老巢。当时苏干剌所据营寨，城防坚固，易守难攻，苏干剌又募兵固守。郑和只得四面布兵，把他的营寨围得水泄不通，断了他的粮、水供应。苏干剌军宰杀牲畜当粮，也不足以解决饥渴问题，只得杀开一个缺口，夺门而逃。郑和官兵一直追至南渤利国，俘虏苏干剌及其妻子，抚定岛上居民，巩固了前王子锁丹罕难阿的王位，帮助苏门答剌稳定了政局，并置苏门答剌于明朝的保护之下。
郑和四下西洋，航程远至阿拉伯与东非之交。由于当时人们对世界地理认识的局限，都以为到了世界的极点。郑和每到一国，必宣读诏令，赐予丰厚的礼品，这些国家也就纷纷随郑和船队来中国进贡，进行回访。其中，位于阿拉伯地区与东非之交的麻林国（今非洲东岸的Malinde）遣使来中国进贡麒麟，被时人看作是明王朝国威远扬至天地尽头的大事。
船队的这次航行，还远至忽鲁谟斯及非洲沿岸。从古里到忽鲁谟斯，航行了整整21个昼夜。忽鲁谟斯是个依山傍水的国家，气候温和，风景优美，没有寒暑之分。出产的谷物虽不多，却特别利于瓜果的生长。核桃、把聃、松子、石榴、桃干、花红、万年枣、西瓜、菜瓜、甜瓜等各具风味，尤其是甜瓜，竟有二尺来长的；葡萄干不仅无核，且有莲子那么大；把聃是这里特产，果实如核桃，却比核桃还好吃。船员们怀着好奇的心理，饱尝了这些美味的水果。不仅如此，忽鲁谟斯还以其优越的自然条件而成为东西方之间商业往来的重要枢纽，非洲的米息儿（今埃及）、阿拉伯岛的祖法儿（今佐法尔）、阿丹（今亚丁），印度半岛的古里、柯枝等国都从海上来此贸易，就连中东以至欧洲地中海沿岸的国家，也从陆路来这里进行买卖交易。
郑和船队到达后，照例宣读了明成祖的诏谕，然后，购买了这里的金刚石、珍珠、琥珀、珊瑚、玉器及各种特产回国。忽鲁谟斯国王也派遣使臣，以狮子、麒麟、珍珠、宝石及金表文为回礼，驾船随郑和船队来中国朝贡。
这次航行，开辟了横渡印度洋的新航线，在航海史上具有里程碑意义。为纪念这次远航，经明成祖批准，永乐十四年（公元1416年）春，在南京仪凤门外狮子山下，兴建了一座富丽堂皇的天妃宫，并立碑纪念，还栽种了郑和从海外带回的娑罗树，以感谢天妃神灵对远航者的庇佑。传说中的天妃女神，原是一位林氏女子，升化之后，传闻她身着红色的衣服，飞翔海上，乡人从此把她敬为海神天妃，并建起天妃庙以供祭祀，祈保出海平安。