郑和从旧港回来后，明王朝发生了一系列的重大变化：明成祖朱棣去世、仁宗朱高炽即位、宣宗朱瞻基登基，在永乐、洪熙、宣德三朝交替的六七年中，郑和船队的命运浮沉不定。
明成祖朱棣于永乐二十二年（公元1424年）七月十八日溘然去世，当时郑和正在旧港。成祖的长子朱高炽于同年八月十五日即位。新皇初登宝座的当天，就听从了一贯反对下西洋的户部尚书夏原吉的建议，下诏调郑和船队全体官兵守备南京，停止下西洋。没想到朱高炽是个短命皇帝，在皇帝的宝座上不到一年就死去了，其子朱瞻基于宣德元年（公元1426年）继位。新旧交替，内政繁仍，宣宗虽有雄心，但下西洋的旧业一时还难以恢复。
到了宣德五年（公元1430年），郑和船队已停航五、六年，海外各国同中国的友谊已渐渐断了，同中国的关系也已日益疏远。外番贡使经年不至，明朝在海外的威望和影响大大下降。明宣宗朱瞻基怀念祖父在世时的永乐全盛之日，向往自己临御天下“万国来朝”的“宣德盛世”的出现，决定重振旗鼓，大力发展与海外各国的友好关系，加上，这时户部尚书夏原吉已死，反对下西洋的力量失去了后台，朱瞻基立即下令再派郑和下西洋，此时郑和已年近六旬，但仍然受命不辞，重整船队，于宣德五年闰十二月（公元1431年1月）扬帆出海，开始了第七次也是明代最后一次的远航。
时隔六七年，郑和旧地重游，沿途各地早先所建天妃庙皆呈破败之形，郑和一一修茸，恢复旧观。船队还在国内海域江苏刘家港北漕口、福建和乐六平山，两度停驻下来，一面作远航准备工作，一面修建天妃庙宇，立下石碑，碑文刻下前六次出使历程，并乞求天妃神灵保佑此次下西洋往返平安，吉祥如意。他们来到海神天妃林氏女的家乡福建湄州岛，修整这里的天妃庙宇，祭祀天妃女神。郑和第七次下西洋，所去目的地比前六次更为遥远，所需访问的国家更多，在海上所要遭遇的风险也将会更多，便隆重祭祀天妃，动员全体人员在今后的航行中，战胜海上险恶的惊涛骇浪，“诚朝廷威福”，“赖天妃之神保佑之德”，祈望顺利完成这一使命。
随后，浩浩荡荡的船队重新扬帆出海。
当初，郑和三下西洋时，曾奉明成祖之命，帮助满剌加摆脱了暹罗的控制，建立了独立的满剌加王国。但自郑和船队停航以后，明朝在海外各国的影响也随之减弱，原来仰赖明廷威望已经解决的一些国家间的矛盾，此时有的又日益尖锐起来。宣德六年二月，满剌加头目巫宝赤纳等到来北京，向明宣宗陈述：
“国王本想亲自前来朝贡，但为暹罗国王所阻，暹罗国一向侵害本国，本国想向明王朝上奏，但没有能书写上奏的。现国王派我们三人搭苏门答剌贡船来京，请求朝廷派人诏谕暹罗国王，劝阻其对我国的肆意欺凌。”
宣宗让巫宝赤纳等搭乘郑和此次下西洋的宝船回国，同时令郑和敕谕暹罗国王，以便再一次改善暹罗与满剌加的关系，维持满剌加的独立自主。当时，朝廷中有人认为这次巫宝赤纳没带贡品来献，就该不予赏赐。宣宗以联谊为本，对其不远万里前来陈诉不平，请求保护，认为这体现了该国对天朝的信任和友好，精神可嘉，因而照样给予丝绸袭衣之重赏。
郑和船队到达暹罗后，郑和即向暹罗国王宣读了明宣宗敕书，耐心说服暹罗国王，调解与满剌加之间的关系。在那里停留的一个多月中，郑和出入暹罗国王廷，晓以大义，动以利害，终于使国王表示愿意接受和好，与满剌加和睦相处。郑和完成使命后，又率队前往苏门答剌等国。
宣宗七年十月，船队从苏门答剌开船，路经翠兰屿（今孟加拉湾东南部尼科巴群岛），因风向关系而停留了三天，竟意外观察到岛上不寻常的奇异风俗人情。这岛屿位于热带，岛上男女居民削发无衣，仅用树叶纫连遮身，俗称“裸形国”。他们不事耕种，唯靠捕鱼捞虾，采摘香蕉椰子为食。船员们怀着非常好奇的心理打听观察，原来，据传释迦佛经过此山时，兴之所至，曾下水游泳，结果袈裟被盗，于是佛就发誓：
“此后此地有穿衣者，必烂其皮肉。”
船员们在岛上短暂停留后，船队便又继续前行，向锡兰、古里、忽鲁谟斯等国开去。
到达古里后，郑和又派洪保率分队随古里国船队到天方国访问。
天方国，是伊斯兰教圣地麦加，当年伊斯兰教始祖穆罕默德最先在此传教，从此成为伊斯兰教的圣地，中国史书又称之为“天方”。
每年世界各地来此朝圣的伊斯兰教徒络绎不绝，朝圣者在一宏伟壮观的“清真寺”里朝拜瞻礼。这座“清真寺”，当时称作“礼拜寺”，又名“天堂”。建筑格局呈四方形，高大深广，气派非凡。所供真主像为黄金制作，座则以玉石雕饰，沉香为梁，黄金为阁，黄甘玉铺地，以蔷薇露、龙涎香涂四壁，馨香而沁人心脾。共有467根白木柱，前柱99，后柱101，左柱132，右柱135。守堂的两只狮子为黑色。真是金碧辉煌，名不虚传。天堂四周则颇象城堡，以五色斑斓的石块砌成，有城门共466座。“天堂”左边，有用绿撒卜泥宝石建成的长一丈二尺，高三尺，宽五尺的古塔，四周以泔黄玉筑成五尺高的周墙。
此外，围城四周，都以雄伟多层的宝塔环绕，参拜者可登高俯视天堂礼拜寺全景。郑和使团的部分成员以虔诚的伊斯兰教徒之心，拜谒了这座闻名世界的“清真寺”之后，还往西行百里，到达默德那国访问，瞻仰伊斯兰教圣祖穆罕默德陵墓。
天方国风景优美，气候温和，四季如春，适宜于各种动植物的繁衍生长，物产格外丰富。西瓜、甜瓜大到需两人方能举起，石榴、花红、梨、桃大的重四、五斤，有像中国大桑树的绵花树，高一二丈。居民畜养驼、马、驴、骡、牛、羊、猫、犬，鸡、鸭有重十斤以上者。
土产蔷薇露、俺八儿香、麒麟、狮子、驼鸡、还有珍珠、珊瑚、琥珀等各色宝石。特别还有一种“押不卢”的药，当地人采集磨碎，以少许掺酒喝下，人便全身麻痹而死，即使刀砍斧斫，毫无知觉，三天之后，另用少药放进，人旋即可活。还有名叫“草上飞”，土名“昔雅锅失”的“兽之王”，外形像巨狗，浑身玳瑁斑纹，两耳尖黑，驯善如猫，然狮象等猛兽见之，则伏之而不敢稍动。名叫“倘加”的钱币，每钱官寸直径为七分，官秤重一钱，其含金比中国足十二成。中午由于天热罢市，夜市却热闹非常，人群熙攘。郑和船队内宫太监洪宝率七人分队携麝香、瓷器等中国特产上市贸易。他们买到麒麟、狮子、驼鸡等各色奇货异宝之后，还特别将宏伟、壮丽的“天堂清真寺”的图形绘下来带回北京，把这一世界名胜古迹奏报朝廷，介绍给国内。
年逾六旬的郑和，以他对大明王朝的忠诚，凭着他对大海的眷恋，如期完成了七下西洋的使命。宣德八年（公元1433年），在返航途中，他病逝于海上，终年63岁。他的遗体被船队官兵保护着运载回国。
与那些奸滑狡诈的太监绝然不同，郑和以其特有的智慧和才能搏击海上30年，写下了非同凡响的人生历史。他历经三朝，先后七次受命出使，促进中国与西洋各国的友
好交往，将中国的物产、文化传播海外，也把异域的奇珍异产带回国内，繁荣了明朝的经济、贸易。当年他所游览过的山水，宝船停泊过的港口，军队驻守过的地方，很多都已作为名胜古迹、游览胜地留传后世。南京的龙湾和天妃宫、静海寺，太仓的刘家港，福建泉州的行香碑记，长乐的十里洋街、三宝岩，特别是今日的东南亚诸岛，如马六甲的三宝城、三宝井，爪哇的三宝垅，泰国的三宝庙和三宝塔，斯里兰卡的布施佛寺碑，至今昭示人们一种勇于开拓、不断创新的人生气魄和友谊、和平、正义的精神追求。