继承父兄之业雄据江东的孙权病故了，太子孙亮年少继位，诸葛恪与中书令孙弘、太常滕胤、将军吕据、侍中孙峻共辅少主，其中又以诸葛恪为主，执掌着东吴军政大权。
孙权刚死，孙弘平素与诸葛恪不和，欲矫诏除掉他。诸葛恪知道后先发制人，处死了孙弘，然后为孙权发丧。
诸葛恪辅政后兢兢业业，为国操劳。他废弃了许多繁文缉节，精简官吏，减免捐税，国内上下无不高兴。史籍记载，每当他下朝后，许多老百姓都在外边伸长脖子等着看他一眼，看一看这位恩泽于百姓的大将军长的是什么模样。
然而，他其志不仅要使国内政通人和、而且军事上要向外发展。欲与北方强大的曹魏政权争雄。
夏四月孙权死，八月间吴军就在江北与魏国接壤的地方筑大堤，并环山建城，城筑到魏国境内。
很快，魏七万大军前来。诸葛恪率四万大军迎战，以将军留赞、吕据、丁奉等为前部。时值寒冬，大雪漫天，魏军将领见吴军兵少。不以为意，遂有轻敌思想。正当魏军将领们在帐中宴饮时，留赞、丁奉等率少数精锐队伍，不着恺甲，不持矛戟，仅拿刀持盾，赤脚上岸杀奔而来。魏兵见状，相与大笑，不大在意。只见吴军接近魏营便呐喊冲进，以一为十，拼命砍杀，魏军淬不及防，顿时大乱，争相逃跑，以致大败。吴军缴获武器、车马、粮草无数，凯旋而归，诸葛恪被进封为阳都侯、都督中外军事，权力更大。此役后，他遂有轻魏之心。
第二年春，诸葛恪又要出兵攻魏。众大臣认为刚打完仗，应与民休息，不宜再征。诸葛恪心中已决，自然听不进去。大臣蒋延极力争辩，诸葛恪很不高兴，让人强把他扶出去。由于多数大巨不同意出兵，诸葛恪为了坚持自己的意见，还写了一篇文章，晓喻众人，大谈出兵的理由。
文中说:“战国时六国恃兵强地广，互不救援，人莫能危，怯于劳苦，遂使秦国坐大，并吞六国。近者如荆州刘表，当时有兵十万，财谷如山，而他不主动向曹操进攻，坐观其强大。吞灭袁绍父子。后来，曹操三十万人下荆州，刘表儿子束手就降。这都是目光短浅、苟且偷安之计。当今，魏国曹操时的强兵悍将大多已故，军事势力处于衰败之时。若不趁此出兵，以后坐观其强大，悔之晚矣！”针对诸大臣主张去岁刚打完仗、今应与民休息的论调，他在文中说:“众人说百姓尚贫，应以闲息，这都是不考虑大的危险，却施民于小的恩惠。当年汉高祖已有三秦之地，为何他不匡关守险，以自娱乐，却出兵攻楚，身被创疾，恺甲都生出了虫子。将士厌烦困苦，谁愿冒刀刃之险不想安宁?这都是为了长久之计，二者不可兼得。近来，我反复看了家叔的《出师表》，无不感慨万端。我身负大任，若苟安一时，有何面目见先帝?”众大臣见他出兵已定，不再阻挡。
其实，诸葛恪过低的估计了对方。魏国地广人多，兵强马壮，虽司马懿这时已执掌大权，但国内并无多
大动荡。东吴偏安东南，自赤壁大战以来能维持四十多年已属不易。如今要举兵北上，谈何容易。
公元353年春，诸葛恪率二十万大军北上。一时州郡骚动，始失民心。吴军围攻新城，攻打数月，无
法攻克。当时士卒皮劳，盛夏炎热，缺水中暑，军营中疫病流行，病者大半。各营将士向他汇报士卒病倒者多，他又以为欺骗他想退军，要斩汇报的将士。后来，大家都不敢再说话了。
诸葛格本人整日食不甘味，寝不安眠，原欲出师大捷，不意几十万大军围攻一小城数月难下。他是一个自尊心极强的人，仿佛看见了出师前反对他的人开始嘲笑他。心情沉重，脾气愈加暴躁，在军中也产生了一系列后果。
都尉蔡林屡次向他陈说破敌之计，他不能用，蔡林忿而奔魏。这时，魏国知吴军疲病不堪，救兵星夜赶到。诸葛恪闻讯急忙退军，士卒伤病倒于路旁者不计其数，不少为魏军所俘，全军上下怨声载道。
这年八月，诸葛恪率军返回。他召见中书令孙嘿，厉声斥道:“你们为何妄自屡次下诏?”孙嘿惧而退出，借病辞归故里。诸葛恪又把他出征后升迁的官吏一一罢退，大臣稍有过失便遭重责，见他的人也都诚惶诚恐。不久，诸葛烙又更换卫队，重用亲信，准备再出兵魏国的青州、徐州，欲雪前耻。然而，他却不知大祸即将临头，
再说与诸葛恪共同辅政的孙峻，原是孙坚弟孙静的曾孙。此人自恃皇族，骄矜阴险，胸无寸识，搞阴谋诡计却精于此道。他看到诸葛恪出师不利，大失民心，就在吴主孙亮面前进谗，并策划借宴会加害于诸葛恪。
八月的一天夜里，诸葛恪劳累了一天准备上床安眠。忽然接到了吴主孙亮的宴请通知，他心情十分兴奋，竟通宵未眠。他毕竟是孙权临终的托孤大臣，自己出师不利，圣上不责，又宴请，内心反而自疚起来了。
天刚微亮，他就洗漱，准备赴宴。忽然闻见洗漱的水有腥臭味，侍者给他拿衣服，衣服上也有腥臭。他很奇怪，又不明原因，换水换衣，其臭如故，心中十分不悦。刚准备完毕，出门登车，又遇上一件怪事：家中心爱之犬见他出门，急窜过来衔其衣服不放。他很奇怪地说:“这拘怎么不让我走?”无奈，返回坐了一会儿。起身再起，狗又衔其衣如故。他让人赶走家犬，坐车而去，那只狗望着车七的主人登车而去，眼眶中含着泪水久久蹲着不走。
其实，在这前后还有一些怪异现象出现。还在诸葛恪率军出征淮南前，有一孝子身穿一身白色孝服进人他家。他让侍者询间，孝子说：“我也不知为什么就来了！”诸葛恪身为大将军，府上守卫森严，其他人都说没看见。诸葛恪走后，厅中的中梁无故折断。进军新城时，有人在船上看见一道白虹。走到江陵一带，白虹又绕到他车上。就今天而言，这些怪异现象也不能简单地用“迷信”二字概括。
诸葛恪来到王官，孙峻早己在帷帐中埋伏下了刀斧手。他还怕诸葛恪不进，亲自来迎，并谄媚地说:“大将军若尊体不适，以后再来，我与圣上说一声就行了!”这正是他的奸诈之处，他深知诸葛恪心直性急，到了宫门那有返回之理。
诸葛俗说：“我行，进去吧！”跟随诸葛恪的两个亲信卫士张约、朱恩低声对他说:“今天内外布置与平日不同，恐有变动，况且孙峻为人奸诈，不可不防!”诸葛恪稍一沉思，觉得有理，便令掉车返回。
也是事该如此，就在这时碰上了太常滕胤。此公才智超群，人品上乘，也是孙权临终托孤的顾命大臣之一。他并不知道孙峻的阴谋，询问诸葛恪来去之事。诸葛恪说:“我忽然肚子疼了，不想进宫了。”滕胤道:“大将军出征数月未见圣上，今圣光宴请，已到了宫门却又返回，这可不对，应该进去。”这位君子的一席话，却断送了诸葛恪的性命。
诸葛恪上殿拜见过吴主孙亮。酒席间，他怀着戒心未饮酒。孙峻在旁作陪，说:“将军贵体欠安，还在服药，喝酒自便，不可勉强。”诸葛恪疑心稍释。酒过数巡，孙亮入内，孙峻借口人厕，呼埋伏的武士出来。当场杀死了诸葛恪。张约、朱恩拚死抵抗，连杀数人，最终因寡不敌众亦被杀死。当天，诸葛恪全家被抄斩。
两代辅助孙吴称雄江东的诸葛氏举族遭祸。诸葛恪天资聪明，才智过人，然其性急且骄。东吴当时许多大臣极力明哲保身、尚不能善终，何况他身居高位，咄咄逼人!诸葛谨生前曾说:“诸葛恪不会使我们家族兴旺，恐将来要败我家族!”不意此话竟应了。
公元258年，即诸葛恪全家被族灭的第五年。这时，孙峻己死，族弟孙碄代替，其暴虐奸诈甚于其兄。孙碄于公元256年废掉孙亮，让孙权第六子孙休继位。
孙休继位第三年，杀了孙碄井下诏书说:“诸葛恪无罪，却为孙峻、孙碄残害，可谓痛心，重新改葬，隆重祭奠！”